フアイアとは

About Huaier

権威ある専門誌「Gut」で発表された
抗がん新原料「フアイア」

trametes robiniophila murr「フアイア」のエキス剤は、
肝臓がん手術後の患者さん約1,000名の服用実験で、
飲んでいない患者さんと比較して13%もの無再発生存率の向上を記録しました。

Huiaer

中国の抗がん新薬原材料「フアイア」の可能性が広がっています

槐の木には数種類のキノコが生息します。その中でも老木に生えるキノコの一つに、学術名trametes robiniophila murr(和名:フアイア)というものがあります。

フアイアの主成分はPS−T(Polysaccharide-Trametes robiniophilal Murr) という6種類の糖と18種類のアミノ酸が結合した多糖蛋白です。まだはっきりとは解明されていない微量栄養素の特異なバランスがフアイア(エキス)のパワーの源と考えられます。

中国で抗がん新薬(登録番号Z-20000109)として先に採用されていたフアイア。2018年春、その抗がん研究結果が専門誌「Gut」に掲載されました。

これは1,000人規模の実際の肝臓がん患者さん(手術後)の再発率を比較したものです。フアイアを服用した群は13%も無再発生存率が高かったのです。

また、フアイアは米国国立がん研究所のNCIシソーラス(薬辞典)に登録されています(登録コード C125001)。それによると、

「フアイアは、Trametes robiniophila murr(フアイア)の水抽出物を含む顆粒から成る経口の生物学的に利用可能な伝統的漢方薬。そもそもは硬木の木の幹に見られるキノコで,抗腫瘍活性と抗血管新生活性活性の可能性がある。フアイアがその効果を発揮する正確な作用機序はほとんど知られていないが、投与時に、この薬剤は細胞周期停止とアポトーシスを誘導し,発癌と血管新生に関与する種々のシグナル伝達経路の調節を介して感受性癌細胞の増殖と移動を阻害する。」としています。

私たちフルフィルラボが皆さんにご提供するものは、中国の近代的かつ衛生的な工場の、医薬品を製造するラインで厳密な品質管理のもと生産されたものです。弊社の代表的な製品フアイア顆粒®は、原料のフアイアを国内の健康補助食品GMP適合認定工場にて最終加工したものです。

  • エビデンスを積み重ねるフアイアの臨床研究
  • 他のがんに対する英文論文の紹介
  • 現在中国で進行中の大規模臨床試験
  • フアイアの基礎的研究

•臨床試験1 大腸がん手術後の生存率を向上させる研究成果

GUT-1

【実験方法】ランダム化大規模臨床試験
肝臓がん手術後の患者さんをくじ引きでフアイア顆粒内服群と非内服群を分けて、人為的作為的影響力を排除する実験方法。フアイア顆粒内服群686例、非内服群316例
【評価項目】無再発生存率
【摂取量】20グラム x3/日
【試験期間】96週
【統計的解析】明らかな有意差をもってフアイア顆粒内服群が長期生存
【出典】 Gut. 2018 Nov;67(11) 2006-2016

GUT-2

•臨床試験2 乾癬の症状を改善させる研究成果

【実験方法】プラセボ(偽薬)対照二重盲検試験
被験者も観察者も偽薬と実薬の区別がつかない状態で検査をし、人為的作為的影響力を排除する実験方法 実薬群84例、偽薬群80例
【評価項目】乾癬スコア
【摂取量】6グラムx 2/日 (体重70kg以下)、6グラムx 3/日 (体重70kg以上) フアイア顆粒+黄精+枸杞子を配合した医薬品を使用。
【試験期間】4週
【統計的解析】明らかな有意差をもってフアイア顆粒投与群が有効
【出典】 BioMed Research International, Volume2018, Article ID 2372895

PASI90

・臨床試験3 IgA腎症の寛解度を上げる研究成果

【実験方法】ランダム化臨床試験
IgA腎症の患者さんをくじ引きでフアイア顆粒内服群と非内服群を分けて、人為的作為的影響力を排除する実験方法。フアイア顆粒内服群 22例、非内服群23例
【評価項目】寛解割合(治った割合)
【摂取量】20グラムx 3/日 フアイア顆粒+黄精+枸杞子が使用されています。
【試験期間】12週
【統計的解析】明らかな有意差をもってフアイア顆粒投与群が有効
【出典】 Journal of the Formosan Medical Association, volume112, Issue12, Dec2013, page766-772

 

•臨床試験4 トリプルネガティブ乳がん(Stage III)の生存率を改善させる研究成果

【実験方法】ランダム化臨床試験
トリプルネガティブ乳がんの患者さんをくじ引きでフアイア顆粒内服群と非内服群を分けて、人為的作為的影響力を排除する実験方法。フアイア顆粒内服群 32例、非内服群26例
【評価項目】生存率
【摂取量】20グラムx 3/日
【試験期間】60ヶ月(最長)
【統計的解析】明らかな有意差をもってフアイア顆粒投与群が有効
【出典】 Gland Surg. 2019 Dec; 8(6): 758–765

 

フアイアには多数の英文論文があります。そして基礎的研究が蓄積されています。
以下の二つのフアイアの総説(レビュー)から抗がん作用をまとめました。基礎的研究にて内容が少々難しくなっています。詳細は引用元の英文の総説を参照願います。

Cancer Management and Research 2019:11 1541–1549
Trametes robiniophila Murr: a traditional Chinese medicine with potent anti-tumor effects

Oncol Rep 2015 Jul;34(1):12-21
The anticancer effect of Huaier (Review).

1.フアイアの抗増殖作用

フアイアの癌細胞の増殖を阻害する作用機序。p53の発現増強は、MCF-7、MDA-MB-231およびA875細胞におけるp53誘発性細胞周期を停止させ細胞増殖を阻害する。卵巣上皮がん細胞におけるpAKT/mTOR/S6キナーゼ経路の阻害も密接に関連している。フアイアは、NF-κBの活性化に対するエストロゲンの作用を消失させ、それによってエストロゲンによって誘導される乳癌細胞の増殖を抑制する。さらに、Wnt/β‐カテニン経路の抑制もフアイアの抗増殖効果に関与する。

pAKT/mTOR/S6経路
AKT/mTORシグナル伝達経路が細胞増殖には重要である。S6キナーゼ活性が減少すると、タンパク質合成が減少し、細胞増殖が阻害される。ウエスタンブロット分析によると、フアイアがSKOV3およびSKOV3.ip1細胞におけるpAKT発現の減少に従って、S235‐236およびS240‐244におけるS6のリン酸化がフアイア治療の72時間後に卵巣上皮癌細胞株(SKOV3、SKOV3.ip1およびHEY)で阻害されることを示し、pAKT/mTOR/S6キナーゼ経路がフアイアの抗増殖効果に関与することを示唆した。

ER/NF-κB経路
フアイアがエストロゲン受容体(ER)α陽性乳癌細胞株(MCF-7、T47DおよびZR-75-1)においてエストロゲン刺激性増殖を効率的に阻害し、フアイア処理細胞におけるERα mRNAおよび蛋白質レベルの顕著なダウンレギュレーションが確認された。NF-κB経路は、腫瘍形成に本態性経路であり、フアイアはこの過程に関与している。フアイアがNF-κBの活性化に対するエストロゲンの効果を消失させ、乳癌細胞の増殖を抑制することが示唆された。

Wnt/β-カテニン経路
フアイアはWnt/β‐カテニンシグナル伝達経路を介して癌細胞の増殖を阻害することが示された。フアイア治療後のWnt標的遺伝子発現の減少の検出は、Wnt/β-カテニン経路阻害を示した。 DIXDC1およびLRP6の発現の減少がフアイア治療で確認された。LRP6は軸索とDishevelledを細胞膜に発現し、それによってβ-カテニンの分解を阻害し、β-カテニンの核移行を促進した。DIXDC1およびLRP6の両方のダウンレギュレーションにより、Wnt/β-カテニン経路を介したフアイアの抗増殖効果が確認された。

2.フアイアの転移抑制作用

フアイアの抗転移効果の機序の模式図。フアイアは、GSK3β/β-カテニンシグナル伝達経路を介して卵巣癌細胞における細胞運動性を低下させた。フアイアは、GSK3β S9のリン酸化の阻害およびLRP6発現の増加により、タンパク質発現およびβ-カテニンの核内移行を抑制し、E-カドヘリン発現の増加、ひいては細胞運動性の阻害をもたらした。フアイアはAEG-1、N-カドヘリン発現の減少およびE-カドヘリン発現の増強を特徴とすることがわかった。

GSK3β/βカテニン経路
β‐カテニンは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β (GSK3β)によってそのユビキチン化およびリン酸化を阻害する。フアイアを24、48および72時間および濃度5.0および7.5mg/mlで処理した後、β-カテニンの細胞質内蓄積および核内発現が、SKOV3、SKOV3において時間依存的に顕著に減少したことを見出した。フアイアはまた、GSK3β S9のリン酸化を阻害しながら、これらの細胞株におけるGSK3βの総発現量を用量依存的に増強した。β‐カテニン核移行のプロモーターであるLRP6の発現は、フアイア投与にてSKOV3細胞で有意に減少した。これらのデータは、フアイアがタンパク質発現のみならず、GSK3βおよびLRP6によるβ‐カテニンの核移行も抑制することを示している。E-カドヘリン発現の増加がフアイア処理細胞で認められ、これは癌細胞の浸潤能を阻害した。フアイアがGSK3β/β‐カテニンシグナル伝達経路を介して卵巣癌細胞の細胞運動性を阻害することを明らかにした。

上皮間葉移行およびAEG-1経路の不活性化
フアイアで処理したMHCC97-H細胞についてフアイアは細胞接着、侵入および移動を阻害し、抗転移効果を有することが実証された。上皮間葉転換のマーカーとしてのE‐カドヘリンとN‐カドヘリンの発現もウエスタンブロット解析により検出し、N-カドヘリン発現の低下およびE-カドヘリン発現の増強は、フアイアの抗転移効果が上皮間葉移行およびAEG-1経路の不活性化を介していることを示した。

3.フアイアの血管新生抑制作用

血管新生は、既存の血管からの新しい血管の形成として定義される複雑なフアイアが腫瘍誘発性血管新生を阻害することを示している。フアイアはG0/G1期におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害薬p21を促進し、細胞周期の停止をもたらした。フアイアは用量依存的にVEGFの発現とERKの活性化を阻害し、最終的に抗血管新生活性を示した。フアイアはまた、JNK、STAT3およびp65のリン酸化を抑制した。フアイアを毎日経口投与したマウスやウサギにおいて、血管の有意な減少およびアポトーシスの増強が観察された。

4.フアイアによるアポトーシス(細胞死)誘導作用

フアイアは様々な癌細胞株において細胞アポトーシスを誘導する。フアイアはp53発現を増加させることによってBcl-2のBAXに対する比を減少させ、フアイア誘導性アポトーシスにおけるミトコンドリア経路の関与を示唆した。また、フアイアはmiR-26b-5p-EZH2を介したWnt/β-カテニン経路の活性化を介してアポトーシスを誘導した。EZH2は、miR-26b-5pによって抑制された蛋白質であり、最終的にWnt/β-カテニンシグナル伝達を介してBcl-2の発現を増強し、細胞アポトーシスを引き起こした。

5.フアイアによるがん幹細胞の抑制作用

癌幹細胞(Cancer stem cell, CSC)に対するフアイアの阻害作用は、Wnt/β-カテニン経路のダウンレギュレーションおよびヘッジホッグ経路の抑制と関連している。フアイア治療後、β‐カテニン蛋白質のレベルのダウンレギュレーション、核におけるTCF/LEFの活性化の減少およびサイクリンD1発現は、Wnt/β‐カテニン自己再生経路のダウンレギュレーションがフアイアの潜在的標的であることを示唆した。Gli1の発現の減少は、フアイアが、Hhシグナル伝達を調節する乳癌幹細胞を消滅させるのに非常に有効であることを示した。

6.フアイアの腫瘍特異的免疫調節作用

フアイアには腫瘍特異的免疫調節作用がある。フアイアはリンパ球を有意に活性化し、Tリンパ球またはBリンパ球の増殖を促進し、マクロファージの食作用およびNO産生を増強し、NK細胞の分量を増加させ、NK細胞の活性を増強し、IFN-γ、IL-2およびIL-10発現などのサイトカイン放出を調節し、これらは全てフアイア治療によって誘導される腫瘍特異的免疫応答を導くのである。

7.免疫刺激性サイトカインのT細胞増殖促進および分泌促進作用

フアイア処置後、末梢血中のCD4 + T細胞ならびに免疫刺激サイトカインIL-2およびIFN-γの数および機能が増強される。しかし、免疫抑制性血清サイトカインIL-10は減少している。CD4 + T細胞はさまざまなサイトカインを分泌することによって調節に関与するが、CD8 + T細胞は癌細胞に対する直接的な「キラー」として存在する。フアイアがTおよびB細胞増殖の促進をもたらすことが示されている。 フアイアによるマウスの処置は、微小環境におけるCD4 + T細胞の増加を誘導した。 CD4 + Th細胞は、他の免疫細胞や癌細胞に対して刺激効果や抑制効果を示す可能性がある。

8.M2マクロファージからM1マクロファージへの分極誘導作用

マクロファージは自然免疫の不可欠な要素の1つである。一般に、マクロファージは、CD16、CD32、TNF、IL − 6、Arg1およびCD206などのいくつかの細胞表面マーカーおよび産生されるサイトカインに応じて、M1マクロファージとM2マクロファージに分類される。M1マクロファージは、Th1応答および抗腫瘍機能の促進において極めて重要な役割を果たす。M2マクロファージは、IL – 10、Arg – 1および他の免疫抑制性サイトカインを発現することによって抗炎症効果および前腫瘍効果を発揮する。M1 / M2の分極は主にサイトカインによって調節される。M1マクロファージからM2マクロファージへの変化は、フアイアによって量的にも機能的にも抑制および反転することができる。フアイアがM1及びIL-10を含むM2マーカーを抑制することを見出した。免疫組織化学アッセイでは、腫瘍におけるM2マクロファージの数がフアイア処理後に減少したことを示した。しかし、NO産生およびM1マーカーiNOSは増加した。フアイアがマクロファージの食作用の抑制を減少させた。まとめると、フアイアは、腫瘍の進行を阻害するマクロファージの増加と機能を調節する可能性がある。
免疫機能以外に、マクロファージは組織修復および血管新生にも関与している。フアイアは、MMP2、MMP9、およびVEGFの発現を抑制することによって、マクロファージによって誘導される血管構造の形成に抑制効果を及ぼすことができた。

9.NK細胞活性の増強作用

NK細胞は、先天性免疫系の重要なエフェクター細胞であり、そして免疫学的監視において役割を果たす。末梢血中の低いNK細胞活性は癌のリスク増加と関連している。しかし、NK細胞の数および活性の両方がフアイアでの処置後に増強された。がん治療におけるフアイアのの免疫調節効果を増強する。

10.フアイアの抗がん作用のメカニズムのまとめ

フアイアはさまざまな段階での細胞周期停止、アポトーシスおよびオートファジーによる腫瘍細胞死の促進、幹細胞の抑制、ならびに腫瘍誘発性血管新生によって腫瘍の進行を直接阻害することができる。フアイアはまた免疫調節によって間接的な抗癌効果を発揮することがでる。フアイアはマクロファージがM1マクロファージに向かって分極するのを助け、そして血管形成および癌の進行を促進するM2マクロファージ由来のArg-1、IL-10、MMPおよびVEGFの発現を阻害する。一方、フアイアは、CD4 ⁺T細胞およびNK細胞の数と機能を増強し、IFN-γやIL-2などの免疫賦活性サイトカインの産生を促進し、免疫抑制剤の分泌を抑制することにより、全身性の免疫調節効果を発揮する。